Nature子刊:利用質譜技術揭示藥物副作用

【字體: 時間:2018年10月25日 來源:生物通

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  來自牛津大學的研究人員利用一種質譜技術發現了抗HIV藥物如何影響核纖層蛋白A,這是第一次利用質譜法研究未知蛋白靶標的脫靶結合。

  

生物通報道:來自牛津大學的研究人員利用一種質譜技術發現了抗HIV藥物如何影響核纖層蛋白A,這是第一次利用質譜法研究未知蛋白靶標的脫靶結合。

這一研究成果公布在Nature Chemistry雜志上。

文章的通訊作者、牛津大學教授Dame Carol Robinson指出:“這是第一次用質譜法解開這個問題。我們研究過其他的膜蛋白,但沒有用這種方法來。”

有時候,服用簡單的止痛藥會導致意想不到的副作用,如頭暈或惡心。然而,對于那些進行長期藥物治療的人來說,這些副作用可能從感到不舒服,到情況很嚴重,各種影響都有。例如,治療人類免疫缺陷病毒(HIV)的藥物——如洛匹那韋、利托那韋和安普那韋,常常引起輕度頭痛和過早老化。快速老化和艾滋病毒藥物之間的聯系,長期以來一直都受到質疑,但沒有得以證明,部分原因是由于我們很難跟蹤藥物通過身體的分子途徑。

現在,一種新的質譜技術展示了抗HIV藥物如何影響核纖層蛋白A,這種蛋白對于維持細胞形狀至關重要,在分子水平上也與衰老有關。

Robinson表示:“使用大多數方法,我們通常很難看到膜蛋白結合,因為存在洗滌劑膠團的問題。然而,我們通過使用一種方法,解決了這個問題,自從2008年以來,我們一直致力于這種方法,那就是,一旦膠團在質譜儀的氣相中時就激發它。”

研究人員最近描述了這種膜蛋白——人類整體膜金屬蛋白酶ZMPSTE24,它介導核纖層蛋白A的活性。由于以往的研究表明,HIV藥物會導致核纖層蛋白A積累到早衰癥患者中發現的類似水平,因此,Robinson的小組決定弄清,在HIV藥物發現的HIV蛋白酶抑制劑(PIs)和ZMPSTE24中之間,是否存在無意識的結合。

研究人員通過用一種模仿核纖層蛋白A底物的合成肽來孵育ZMPSTE24膠團,首次證明了ZMSTE254和衰老之間的聯系。產生的質譜表明兩種電荷態;其中一個ZMPSTE24蛋白和其他的合成肽可與ZMPSTE24結合。

接下來Robinson的團隊使用質譜分析和一種競爭性的藥物結合法證明,洛匹那韋、利托那韋和安普那韋可與ZMPSTE24結合。這種結合可阻斷核纖層蛋白A肽裂解,并使ZMPSTE24保持穩定,從而改變了這種細胞衰老蛋白的功能。

現在,研究人員計劃用這種新技術,調查各種藥物的其他預期的和非預期的靶標。Robinson認為,該方法未來可應用于藥物設計,因為許多藥物可能會影響意想不到的靶標,她說:“雖然我們正在做分子研究,但我們認為這將有下游的臨床用途。”

原文標題:

Mass spectrometry captures off-target drug binding and provides mechanistic insights into the human metalloprotease ZMPSTE24

 

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